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Abstract:

In the history of humanity, the first TMF was made in the 4th century BC. C. During the Dong-jin Chinese dynasty, the physician Ge Hong described the oral administration of a suspension prepared from human feces in patients with food poisoning or severe diarrhea with good results. In the sixteenth century, during the Ming Dynasty, Li Shi Zhen described in the book of traditional Chinese medicine Ben Cao Gang Mu (Compendium of Materia Medica), the prescription of faecal suspensions (fermented or fresh) and dried faeces for the treatment of diseases abdominals that occur with diarrhea, fever, pain, vomiting and constipation. For aesthetic reasons, doctors labeled these preparations as "yellow soup." The Italian doctor Fabricius Aquapendente, in the seventeenth century, referred to IMT as transfaunation and used it in veterinary medicine. The TMI was used by German soldiers to treat bacterial dysentery during World War II. In the year 1958, Eisman et al. They publish the first article in which four patients with pseudo-membranous colitis were treated with TMF (1). The IMT has generated a change in the perspective of the treatment of multiple diseases. Mark Smith says "We have more than 130 samples ready to use", who after graduating in Microbiology at the Massachusetts Institute of Technology has set up OpenBiome, where faeces, mixed with glycerol so they do not spoil, are stored cold (2). Our group was the first to carry out the TMI in Mexico, in patients not carrying Clostridium difficile, as reported in the Journal Surgery and Surgeons. Vol.86: No. 3. 2018. Zamudio TA, Bermúdez RH, Lezama GH, Guevara OM, Solares EI, Sosa LF. BREAKING PARADIGMS. INTESTINAL MICROBIOTE TRANSPLANT. PRELIMINARY REPORT. http://dx.doi.org/10.1016/j.circir.2016.11.017

Keywords: Fecal microbiota transplantation (FMT); Intestinal microbiota (IM); Intestinal microbiota transplantation (IMT). Microbiota microbioma

Literatura mundial

La lactancia materna constituye factor importante en la modificación de la composición de la microbiota neonatal [3]. La leche humana proporciona al niño inmunoglobulinas, citoquinas, probióticos y prebióticos que modulan la colonización de microorganismos [4,5]. En el pezón y los conductos, el bebé está expuesto a nuevos microorganismos: estafilococos, corinebacterias, lactobacilos, micrococos y bifidobacterias [6,7]. Los estudios comparativos de la microbiota intestinal en niños amamantados y con fórmulas artificiales establecen que la leche humana es potente inductor de la maduración inmunológica [8]. Las concentraciones de citoquinas de TGF-β en la leche materna generalmente son elevadas, el aumento de esta biomolécula mejora la maduración intestinal en el recién nacido y tiene función inmunorreguladora que induce tolerancia inmune hacia los microorganismos comensales maternos y la respuesta inflamatoria a la microbiota intestinal en desarrollo [9,10]. La inmadurez de los mediadores y efectores de la respuesta inmune no permite que el neonato tenga sistema inmune maduro [11,12]. Los microorganismos comensales juegan papel muy importante y representan uno de los primeros estímulos inmunogénicos que enfrenta el recién nacido [13]. Su reconocimiento es responsabilidad del Toll Like Receptor (TLR), después de lo cual se activan una serie de señales bioquímicas dentro de las células dendríticas y los macrófagos que conducen a la tolerancia inmune, es decir, la ausencia de la magnitud y la calidad de esta respuesta depende del tipo de microorganismo, concentración y microambiente, que incluye la acción de las citocinas (proteínas secretadas por el sistema inmunitario), que actúan, también como mediadores de la respuesta inmune [14]. Las citoquinas involucradas en el proceso regulador son: Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e interleucina 10 (IL-10). Una microbiota intestinal sana puede definirse por la presencia de grupos de microorganismos que potencian el metabolismo del huésped, le confieren resistencia a las infecciones, a procesos inflamatorios, al desarrollo de neoplasias o autoinmunidad, favorecen las funciones endocrinas o colaboran con la función neurológica a través del denominado eje intestino-microbiota-cerebro.

Aunque parezca extraño, el TMI no es un concepto terapéutico nuevo. Tanto entre los remedios populares como entre el conocimiento de la medicina humana y veterinaria primitiva hay datos muy antiguos que se refieren a él de manera más o menos directa. O las indicaciones dadas por los beduinos en el desierto norteafricano a los soldados en la Segunda Guerra Mundial en cuanto a la ingesta de heces de dromedario para tratar la disentería [15]. Las interacciones entre los microorganismos, el epitelio y los tejidos linfoides intestinales son diversas y continuas, por lo que constantemente remodelan los mecanismos locales y sistémicos de inmunidad adaptándolos al entorno microbiano [16]. La célula epitelial juega papel importante en el sistema inmune. La activación de los mecanismos de defensa depende en primer lugar de rápido reconocimiento de riesgo a través de receptores innatos que detectan componentes estructurales comunes a bacterias o virus, pero ausentes en la célula eucariótica. La activación de estos sensores por invasión bacteriana genera inmediatamente señales que convergen en la migración de factores de transcripción (NF-kappa B y otros) al núcleo celular, donde activan la expresión de genes responsables de la síntesis de proteínas proinflamatorias [38]. Citoquinas y enzimas inducibles capaces de generar mediadores inflamatorios. De esta forma, las células epiteliales emiten señales capaces de atraer y activar leucocitos, aumentar el flujo sanguíneo, aumentar la permeabilidad capilar, etc. Los enterocitos actúan cual células presentadoras de antígeno, lo que sugiere que su función no se limita a la defensa, sino que también en al parte inicial de respuestas tipo adquiridas (expansión de clones de linfocitos específicos y generación de anticuerpos) [17].

Algunas experiencias en otros padecimientos

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La gravedad y la prevalencia de la EII en la sociedad occidental han motivado crecimiento exponencial de la actividad investigadora en este campo en las últimas décadas. Cada vez son más los hallazgos procedentes de la experimentación animal y clínica que intentan responder al porqué y al cómo de la EII. La hipótesis más extendida es que, en individuos genéticamente predispuestos, factores tanto endógenos como exógenos originarían desregulación del sistema inmunológico en la mucosa intestinal. Diversas líneas de evidencia sitúan a la microbiota intestinal como uno de los principales factores que alteran este complejo equilibrio fisiológico. Prácticamente todos los modelos de EII requieren la presencia de bacterias intestinales para que se desencadene la cascada pro inflamatoria [18]. En términos generales, se produce disminución en la diversidad microbiológica con un descenso de los microorganismos pertenecientes a los filos «beneficiosos» Bacteroidetes y Firmicutes. En contrapartida, se incrementa de forma significativa el número de representantes de los grupos perjudiciales Enterobacteria y Actinobacteria, [19] Escherichia coli, Mycobacterium spp, Campylobacter spp, Salmonella spp. Son ejemplos de patógenos con nombre familiar que pertenecen a estos 2 últimos grupos. Bennet [20] decidió ser conejillo de indias al auto-implantarse enema de retención como tratamiento de la CU que padecía. Su experiencia se publicó en enero de 1989 en la revista Lancet. Seis meses después del TMF, Bennet se encontraba asintomático y sin necesidad de medicación alguna. En conclusión, la evidencia disponible es insuficiente para recomendar el TMI en EII, y este sólo debe plantearse en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados. A raíz de la creciente evidencia disponible sobre la interacción entre la microbiota fecal y el sistema inmunológico, nervioso y metabólico del humano, numerosos autores han explorado el papel del TMI más allá de la esfera de la gastroenterología [21]. Vrieze et al [86]. fueron los primeros en analizar la eficacia del TMI en 18 pacientes con síndrome metabólico. Aleatorizaron a los participantes a recibir por sonda naso-duodenal una infusión de microbiota fecal autóloga o procedente de personas con un IMC<23. Observaron que en el grupo «alogénico» (n=9) se produjo un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y periférico. En la actualidad existen más de 10 estudios registrados en marcha en esta línea de investigación.

En el año 2011 el equipo australiano de Borody publicó 3 casos de TMI en pacientes con estreñimiento crónico y esclerosis múltiple. Según este grupo, todos ellos presentaron mejora e incluso curación de la sintomatología digestiva y neurológica con un periodo de seguimiento post-TMI que osciló entre los 2 y los 15 años. Un caso de un niño de 6 años con síndrome de distonía mioclónica y diarrea crónica tratado con éxito ha sido notificado por este mismo departamento. En la literatura también se recogen casos aislados con resultados esperanzadores en la enfermedad de Parkinson, síndrome de fatiga crónica y autismo.

El trasplante de microbiota fecal se ha utilizado por cincuenta años para tratar diferentes enfermedades además de la diarrea grave causada por Clostridium difficile. Este trabajo tiene el objetivo confirmar que el trasplante de microbiota intestinal logra reducir el impacto negativo de enfermedades tales como diarrea severa, síndrome de colon irritable, ansiedad, alergias, síndrome metabólico y otros y que no solo está indicado para la diarrea grave causada por C. difficile. Estados Unidos de América, se ha convertido en el país pionero en trasplantes fecales [87]. Cho determinó el interés que tiene el microbioma en la salud humana, el cul a florecido en la última década con el advenimiento de nuevas tecnologías para interrogar comunidades microbianas complejas. Descifrar el metagenoma y su información genética agregada también se puede utilizar para comprender las propiedades funcionales de la comunidad microbiana. El microbioma y el metagenoma probablemente tengan funciones importantes en la salud y la enfermedad; su exploración es una frontera en genética humana [88]. La inducción de respuestas inmunitarias adquiridas es fenómeno que ocurre principalmente en las estructuras foliculares de la mucosa intestinal. Los antígenos procesados se presentan a los linfocitos T en el estado "ingenuo" y se activa la expansión de los clones más estrechamente relacionados con el antígeno. La expansión clonal de células T da linfocitos auxiliares (células Th) de diferentes fenotipos: Th1, Th2 o T reguladora (células Th3, Tr1 o CD4CD25). Las células T reguladoras desempeñan papel central en la tolerancia inmune porque secretan citoquinas [89]. En condiciones normales, la mucosa intestinal contiene pocas células T activadas de fenotipo Th1, y predominan las células T reguladoras. Este contexto de inmunotolerancia permite la exposición continua a una carga antigénica abrumadora (bacterias de la flora, alimentos), sin provocar reacciones inflamatorias que dañarían el tejido intestinal. La interacción con el mundo microbiano en el intestino parece ser mecanismo primario en la conformación de estado inmuno regulador activo mediado por células T reguladoras.

Sugerencias personales

La prioridad en el TMI es la selección de un excelente donador, a quien se le realicen todos los estudios necesarios, que eviten trasmitir algún padecimiento. Para seleccionar al receptor, debe tratar de utilizarse toda le metodología terapéutica existente, antes de emprender el (TMI). Preferimos utiliza las vías yeyunal o colónica, por las razones ya expuestas. La cantidad de microbiota a trasplantar creemos debe ser por lo menos 500 mililitros, incluyendo el diluyente. El TMI es un procedimiento inocuo y las complicaciones, de presentarse, suelen ser reversibles. No esperemos curaciones totales, aunque la respuesta se magnifica, las correcciones suelen ser entre el 40 al 70 % de mejoría. La literatura reporta que en algunos pacientes se requieren dos o varios trasplantes, para mejorar su status clínico. En nuestros pacientes no ha habido necesidad, más que de un trasplante, hasta la fecha, en la que llevamos 2 años, de seguimiento. La literatura también reporta que hay reversión del (TMI) generalmente al año. No hemos notado aún esta circunstancia. Los resultados de mejoría manifestados por los pacientes han fluctuado entre 2 días a 2 semanas a partir de la fecha en que se hizo el trasplante. Nuestra casuística no es muy elevada, ya que nos resulta bastante caro el (TMI), dado la base de los estudios de laboratorio realizados al donador.

Discusión

Los efectos adversos del TMI son escasos y leves. Hay que tener en cuenta que no son pocos los procedimientos hechos en todo el mundo, y que ya se dispone de periodos bastante prolongados de seguimiento. Por supuesto, los diferentes medios de administración pueden producir complicaciones que les son propias, como las relacionadas con la colonoscopia, complicaciones de la sedación o efectos adversos de los medicamentos. Sin embargo, en términos generales se trata de un procedimiento bien tolerado y seguro para el receptor. En los primeros días pos-trasplante puede aparecer diarrea en las 3 primeras horas después de la infusión. Otros efectos secundarios descritos son flatulencia [45], dolor abdominal, estreñimiento [46], vómitos, prurito, parestesias, catarro, elevación de la proteína C reactiva, cefalea, aparición de ampollas en la lengua y fiebre pasajera, esta sobre todo en infusiones vía tracto digestivo alto [47]. Se ha comunicado la posible transmisión de infección diarreica aguda auto limitada por norovirus [48]. Se ha descrito también la posible relación entre la instilación de material fecal y la aparición de brote de colitis ulcerosa (CU), en un único caso. En una serie de 18 pacientes, una mujer de 88 años con enfermedad renal crónica en régimen de diálisis peritoneal falleció 3 días después del TMI a consecuencia de una peritonitis. Los autores no descartan por completo que el uso de la sonda nasogástrica para el TMI contribuyera a la muerte [49]. El resto de fallecimientos acaecidos en los más de 800 casos tratados en todo el mundo se han relacionado con la comorbilidad que suelen padecer los pacientes candidatos y no con el procedimiento en sí. Los buenos resultados y la difusión mediática en el último lustro han suscitado el interés en un gran número de grupos de trabajo. Ante este nuevo escenario, la Food and Drug Administration (FDA) ha decido estrechar la vigilancia y exigir mayor protocolización a los centros interesados en ofrecer TMI [50]. La expectación también ha llegado a los pacientes, motivando la aparición de prácticas que ponen en serio peligro la salud. Son muchas las páginas de Internet que ofrecen información sobre cómo llevar a cabo «autotransplante casero» con el uso de enemas; de hecho, se ha notificado el caso de un varón de 36 años con CU auto-tratado con malos resultados [51]. A pesar de ser procedimiento generalmente bien tolerado y relativamente inocuo, es honesto y sensato reconocer que la ciencia no ha hecho más que empezar a descubrir el complejo mundo de la microbiota. El TMI realizado en los estudios de práctica clínica altera este micro-ambiente de una forma poco o nada selectiva. La modificación de este agente clave en la homeostasis del organismo de una forma tan poco dirigida conlleva quizá una serie de alteraciones biológicas que tan sólo son parcialmente conocidas. A pesar de que en situación de enfermedad el resultado a corto plazo suele ser positivo, el riesgo de sesgo de publicación, la ausencia de grandes cohortes con seguimiento a muy largo plazo y los vacíos de conocimiento condicionan que no pueda descartarse una asociación potencial entre el TMI y patologías de naturaleza inflamatoria, infecciosa, autoinmune e incluso neoplásica. Veamos la experiencia en el mundo con otro tipo de padecimientos.

Conclusiones

El TMF ya ha conseguido ser la primera aplicación clínica de la manipulación de microbiota. Es posible que esté abriendo una puerta por la que en los años venideros ingresen no solamente la aplicación del propio TMI a cuadros extra-digestivos, sino también el uso de procedimientos similares en otros órganos y sistemas, como por ejemplo la piel. Es un procedimiento que cuenta entre sus cualidades positivas su aplicabilidad casi universal, su moderado coste y su eficacia demostrada en ciertas indicaciones. En la zona de sombra se sitúan 2 elementos. El primero es su potencial naturaleza desagradable, que como hemos visto parece preocupar más a los médicos que a los pacientes. Se diría que el procedimiento ha caído en gracia en las redes sociales (más de 730.000 menciones en Google julio de 2014, constantes consultas de los pacientes), lo que con seguridad juega a su favor. El segundo elemento de preocupación es la posible detección de efectos no deseados del TMI en el seguimiento de los pacientes. Nada nos asegura que el trasplante de microbiota procedente de un obeso o de una persona con intestino irritable no vaya a producir un «contagio» de estas entidades al donante. Sin embargo, es necesario moverse por el principio del bien mayor, es decir, tener en cuenta que los beneficios que esperamos del procedimiento superan con amplitud los riesgos conocidos. En tesitura similar se verían, salvando las distancias, los primeros que decidieron trasfundir sangre, trasplantar córneas o, en tiempos pasados, contratar amas de cría. Creemos que nuestro papel debe ser disponer del procedimiento, ofrecerlo a pacientes con indicaciones en las que su eficiencia está comprobada (enfermedad por C. difficile) y probablemente ir abriendo camino en otras indicaciones, en las que otras alternativas terapéuticas existentes no carecen de riesgos, cuidando por supuesto al máximo la seguridad del paciente.

Interest Conflicts

The authors declare no affiliation or participation in organisms with financial interest.

Ethics Approval

This paper does not include studies with human subjects or animals realized by the authors.

Informed Consent

We have a letter for Informed Consent with knowledge of the participating persons.

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